La recherche à Lyon
La recherche en épilepsie menée sur le périmètre de la Métropole de Lyon est structurée selon deux dimensions ou « axes de recherche »
L’axe 1 « Génétique, imagerie et électrophysiologie » représente les recherches menées à partir des sources de données provenant des patients dans le cadre de leur parcours de soin et/ou leur participation à des études. Ces sources d’informations sont multiples.
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Elles proviennent des analyses d’imagerie médicale (MEG, IRM, TEP), d’enregistrements de l’activité électrique du système nerveux (EEG, stéréo-EEG), d’analyses d’échantillons biologiques (tissus, produits sanguins, liquide céphalorachidien) et de mesures comportementales et cognitives.
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Ces approches ouvrent une fenêtre unique sur le cerveau épileptique et permettent d’identifier des biomarqueurs, de cartographier les réseaux pathologiques et ceux qui ne le sont pas, et d’améliorer le diagnostic et le suivi.
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La compréhension approfondie des mécanismes cellulaires et moléculaires des épilepsies et de leurs comorbidités nécessite le recours à des modèles cellulaires, animaux, et computationnels (informatiques). Ceux-ci permettent de tester des hypothèses, de décrypter les mécanismes et d’ouvrir la voie à des approches diagnostiques et thérapeutiques innovantes. Ce travail d’expérimentation en laboratoires constitue le 2ème axe de recherche en épilepsie sur le territoire lyonnais, « Des modèles pour aller plus loin »
Ces deux axes sont complémentaires et s’inscrivent dans la volonté sur notre territoire de mener une recherche dite translationnelle, c’est-à-dire une recherche qui permet le transfert des connaissances de la recherche fondamentale vers l’application à destination des patients mais également qui nourrit la recherche fondamentale des observations faites chez les patients.
La recherche en épilepsie sur le territoire lyonnais est ainsi menée aussi bien aux Hospices Civils de Lyon qu’au sein de plusieurs instituts de recherche de l’Université Lyon 1, l’INSERM, le CNRS et l’INRIA dont en particulier le Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (CRNL), le Stem-cell & Brain Research Institute (SBRI), le laboratoire CREATIS et le laboratoire Physiopathologie et Génétique du Neurone et du Muscle (PGNM).
Axe 1 – Génétique, imagerie et électrophysiologie : ce que nous apprennent les patients
Au travers de l’Axe « Génétique, imagerie et électrophysiologie », différentes thématiques de recherche sont développées dans un objectif commun d’amélioration de la prise en charge diagnostic et thérapeutique proposée aux patients.
L’organisation des réseaux épileptiques à différentes échelles spatiales et temporelles fait l’objet d’études combinant des approches d’imagerie cérébrale multimodale, d’enregistrements électrophysiologiques et de données cliniques. L’utilisation de méthodes de traitements du signal et d’images avancés, d’outils d’intelligence artificielle et d’algorithmes d’apprentissage profond permet ainsi de détecter des signatures de l’épilepsie chez l’homme en électrophysiologie ou de mettre en évidence des lésions cérébrales épileptogènes difficilement détectables par analyse visuelle conventionnelle.
L’impact de l’activité épileptique sur les facultés cognitives est étudié au travers d’approches intégratives combinant la modélisation informatique et les données électrophysiologiques et l’application des techniques de traitement du signal aux enregistrements cliniques.
Des approches comportementales et neurophysiologiques, incluant des enregistrements vidéo-EEG-polysomnographies et des enregistrements par électrodes intra-cérébrales ou stéréo-EEG (dans le contexte des explorations préchirurgicales) sont utilisées afin d’étudier les interactions multiples entre épilepsie et sommeil (impact de l’épilepsie sur le sommeil ou inversement).
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Des travaux sont également menés sur la compréhension et la prévention de la mort subite et inattendue dans l’épilepsie (SUDEP) pour laquelle aucun traitement préventif n’existe à l’heure actuelle. Notamment, l’interaction entre régulation de l’éveil, contrôle respiratoire et crise épileptique nocturne est étudiée dans l’objectif d’identifier un traitement de prévention des SUDEP.
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Les méthodes de stimulations corticales directes réalisées lors des stéréo-EEG permettent la réalisation de recherches sur la cartographie fonctionnelle de régions et de fonctions cérébrales, notamment les fonctions cognitives et autonomes (interactions cœur-cerveau).
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Les méthodes génétiques, en particulier de séquençage ADN sont utilisées afin d’intégrer la composante génétique dans la compréhension et la prise en charge des maladies épileptiques : identification des gènes impliqués dans l’épilepsie, corrélations entre génotype et phénotype et analyse des conséquence physiopathologiques des variants pathogènes identifiés chez les patients.
Réseaux épileptiques – diagnostic, chirurgie, troubles cognitifs
Les travaux menés sur la caractérisation des réseaux épileptiques chez l’homme ont pour objectifs d’améliorer le diagnostic, d’optimiser des traitements chirurgicaux de l’épilepsie et de mieux comprendre l’interaction entre l’épilepsie et les troubles cognitifs liés à l’épilepsie.
Ces recherches s’appuient sur l’utilisation des techniques d’imagerie cérébrale non-invasive (MEG, IRM, TEP) et d’électrophysiologie (EEG de surface et enregistrements par électrodes intra-cérébrales dans le contexte des explorations préchirurgicales – stéréo-électro-encéphalographie ou sEEG) qui permettent de décrire l’organisation des réseaux épileptiques à différentes échelles spatiales et temporelles.
Ces approches s’appuient sur des méthodes de traitement du signal et d’images avancé et sur des outils d’intelligence artificielle. L’utilisation de méthodes d’IA supervisées et non supervisées permet de détecter des signatures de l’épilepsie chez l’homme en électrophysiologie ou de mettre en évidence des lésions cérébrales épileptogènes difficilement détectables par analyse visuelle conventionnelle.
Les nœuds anatomiques essentiels des réseaux épileptiques, ainsi que la connectivité fonctionnelle entre les régions cérébrales épileptiques pendant et entre les crises peuvent être décrits. Une approche d’imagerie multimodale incluant la détection de lésions structurelles, d’anomalies électrophysiologiques et de données cliniques dans un modèle commun de caractérisation de réseaux épileptiques est privilégiée.
Par ailleurs, l’utilisation d’algorithmes d’apprentissage profond (Deep learning) appliqués aux enregistrements électrophysiologiques (MEG et sEEG) sont développés afin d’améliorer la localisation des réseaux épileptogènes, améliorer le diagnostic clinique et augmenter le taux de succès de la chirurgie de l’épilepsie.
Afin de comprendre comment l’activité épileptique perturbe la dynamique cérébrale à plusieurs échelles de temps, des crises transitoires aux déficits cognitifs à long terme, des méthodes de modélisation computationnelle sont utilisées, au travers desquelles des modèles sont alimentés et contraints à partir de données neurophysiologiques et cliniques. Les techniques avancées de traitement du signal aux enregistrements cliniques sont utilisées afin d’identifier des biomarqueurs reliant les anomalies électrophysiologiques aux troubles cognitifs.
Les troubles de mémoire et notamment l’oubli accéléré à long-terme ou ALF (Accelerated Long-Term Forgetting) sont également étudiés sur le plan comportemental et électrophysiologique (sEEG) dans le contexte de l’épilepsie focale pharmaco-résistante.
Épilepsie, sommeil et contrôle cardiorespiratoire
Cette thématique de recherche vise tout d’abord à mieux comprendre les interactions multiples entre épilepsie et sommeil : comment le cycle veille/sommeil module la survenue des crises et les activités interictales (entre les crises), comment l’épilepsie peut perturber le sommeil et ses fonctions, notamment cognitives, ainsi que le contrôle cardiorespiratoire au cours du sommeil, ou encore comment les troubles du sommeil (insomnie, apnées du sommeil) peuvent impacter l’épilepsie.
L’étude des interactions épilepsie-sommeil fait appel à des approches comportementales et neurophysiologiques, incluant des enregistrements vidéo-EEG-polysomnographiques et des enregistrements par électrodes intra-cérébrales (sEEG) dans le contexte des explorations préchirurgicales. Plusieurs projets cliniques sont en cours, tels que la cohorte prospective SLEEPIE dans l’épilepsie à début précoce et le projet EPIDREAM sur le rêve dans l’épilepsie.
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L’interaction entre la régulation de l’éveil, le contrôle respiratoire et les crises épileptiques nocturnes est étudié dans le cadre de recherches pré-cliniques (chez l’animal) et cliniques sur la mort subite et inattendue dans l’épilepsie (SUDEP). En effet, la SUDEP résulte d’une apnée centrale induite par une crise convulsive nocturne.
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Les réseaux cérébraux régulant l’éveil et la respiration étant interconnectés, certains patients sont susceptibles de combiner un trouble respiratoire lié aux crises avec une altération chronique de la régulation de l’éveil. Aucun traitement préventif n’est actuellement disponible pour réduire le risque de survenue de SUDEP. Ces recherches visent ainsi à mieux comprendre les mécanismes d’action à l’œuvre dans la SUDEP et d’identifier un traitement de prévention de la SUDEP.
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Les interactions entre épilepsie et système nerveux autonome, responsable du contrôle des fonctions respiratoire et cardiovasculaire font également l’objet de recherches avec une attention particulière sur le rôle du cortex insulaire humain dans l’épilepsie et les fonctions autonomiques.
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Des travaux en cours portent notamment sur l’interaction cœur-cerveau, avec une définition du central autonomic network grâce aux stimulations corticales effectuées lors des enregistrements intra-cérébraux en sEEG, et l’utilisation des potentiels évoqués cardiaques intracérébraux et de scalp chez les patients épileptiques.
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Les stimulations corticales permettent d’étudier la cartographie fonctionnelle de régions et de fonctions cérébrales. La sémiologie des crises insulaires et la cartographie des fonctions sensorielles et viscérales de l’insula sont spécifiquement étudiées dans l’objectif d’améliorer la compréhension des manifestations cliniques et le diagnostic des épilepsies pharmaco-résistantes.
Génétique
Sous l’angle hospitalier, au sein du service de génétique des HCL, les recherches menées en génétique contribuent à l’identification de nouveaux gènes d’épilepsies monogéniques et la description des données phénotypiques et génotypiques de cohortes de patients, en s’appuyant sur le panel de gène des épilepsies monogéniques (PAGEM) développé par le réseau EPIGENE et le séquençage de génomes dans la cadre du plan France Médecine Génomique 2025.
Le développement de nouvelles technologies, en RNAseq ou séquençage long-read, fait également partie des activités de recherche en génétique, pour caractériser les conséquences de certains variants ou résoudre des cas sans diagnostique ou porteurs d’un remaniement chromosomique complexe.
En collaboration avec l’équipe d’épileptologie pédiatrique des HCL, des études d’histoire naturelle et des essais thérapeutiques sont menées pour les patients porteurs de variants pathogènes des gènes GRIN (GRIN1, GRIN2A, GRIN2B et GRIN2D). Des recherches sont également menées avec l’équipe de neuropédiatrie des HCL sur les encéphalopathies épileptiques et développementales liées aux gènes des canaux potassiques dans le cadre du projet RHU Innov4P-epiK, coordonné par l’Hôpital Paris Necker (APHP).
Sous l’angle de la recherche fondamentale et expérimentale, au sein du laboratoire PGNM, des travaux de recherches en cours explorent les mécanismes physiopathologiques liés à des variants pathogènes du gène RORB ou du gène SON (syndrome ZTTK).
Axe 2 – Des modèles pour aller plus loin
Les recherches s’appuyant sur des modèles cellulaires, animaux et computationnels constituent l’Axe 2 « Des modèles pour aller plus loin » au travers duquel les chercheurs lyonnais tentent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires des épilepsies et de leurs comorbidités. La dynamique cérébrale est abordée selon plusieurs de ses dimensions.
La neuroprotection avant et après l’apparition de l’épilepsie est un champ important d’investigation comprenant des projets neurophysiologiques et neurotechnologiques visant à améliorer la prise en charge des patients cérébrolésés, ainsi que des projets neurobiologiques visant à approfondir notre compréhension du rôle de l’inflammation dans l’épilepsie et sa modulation, ainsi que les troubles cognitifs associés.
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Les altérations du métabolisme cérébral sont étudiées chez l’animal afin de mieux comprendre les mécanismes par lesquels le cerveau devient épileptique dans les situations d’agression cérébrale aigüe telles que l’AVC ou le traumatisme crânien, des causes fréquentes d’épilepsie.
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L’influence des rythmes circadiens et des états cérébraux sur la régulation de l’excitabilité neuronale par l’environnement neurochimique et les différents types cellulaires, et in fine sur la survenue des crises, est étudiée dans des modèles cellulaires et des modèles murins
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Comment l’activité épileptique perturbe la dynamique cérébrale à plusieurs échelles de temps, des crises transitoires aux déficits cognitifs à long terme, est investigué à l’aide de modèles alimentés et contraints à partir de données neurophysiologiques et cliniques.
Dynamique cérébrale – métabolisme, inflammation, environnement neurochimique et excitabilité neuronale
Inflammation et épilepsie
L’inflammation déclenchée par une lésion cérébrale épileptogène contribue initialement à éliminer les débris cellulaires, mais devient néfaste lorsqu’elle persiste, augmentant l’excitabilité neuronale. L’équipe TIGER du CRNL a montré que dans l’épilepsie chronique, cette inflammation est subtile et variable, et corrélée au degré de dégénérescence. Contrairement à la neuroinflammation aiguë et massive observée après une lésion cérébrale, cette inflammation chronique de bas grade n’est pas due à l’activation microgliale mais principalement à l’infiltration de monocytes, qui se transforment en macrophages dérivés de monocytes (mo-MP).
Des avancées significatives ont été apportées par l’équipe sur le rôle du récepteur CB2 dans la neuroinflammation et l’épilepsie et le rôle protecteur des monocytes infiltrants qui adoptent initialement un profil anti-inflammatoire et neuroprotecteur, mais augmentent cependant les taux tissulaires de cytokines pro-inflammatoires.
Suite à un état de mal épileptique, l’expression du récepteur CB2 augmente significativement en raison de l’infiltration massive de monocytes exprimant ce récepteur. Le ciblage du récepteur CB2 pendant l’épileptogenèse entraine une augmentation significative de l’extravasation des monocytes et un effet anti-épileptogène, bien que cela ne réduise pas les cytokines pro-inflammatoires. L’utilisation d’un agoniste allostérique du récepteur CB2, développé par l’équipe, le GAO-3-02, a montré des propriétés anti-inflammatoires et antiépileptiques prometteuses, et a conduit à la création de la start-up GAOMA Therapeutics en 2019.
Altérations du métabolisme
Des outils de monitorage du métabolisme cérébral chez l’animal et à l’avenir chez le patient (microcapteurs électrochimiques) sont développés dans le but de suivre l’évolution du cerveau après une agression comme un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme crânien. Ces pathologies sont des causes fréquentes d’épilepsie chez les patients cérébrolésés. La compréhension des altérations du métabolisme cérébral après une agression cérébrale aiguë peut permettre d’identifier les mécanismes par lesquels un cerveau initialement sain peut devenir épileptique. Des évaluations multimodales du métabolisme, des fonctions végétatives (autonomes), des changements de rythmes EEG, sont conduites en parallèle chez les patients présentant des lésions cérébrales aiguës graves pris en charge dans l’unité de soins intensifs neurologique des HCL.
Environnement neurochimique et excitabilité neuronale
La manière dont l’environnement neurochimique et les différents types cellulaires régulent l’excitabilité cérébrale fait l’objet de recherches expérimentales. En effet, la propension des patients à subir des crises varie au cours de la journée et dépend des états cérébraux. Ainsi, la susceptibilité aux crises ne repose pas seulement sur des rythmes circadiens prévisibles, mais aussi sur des états cérébraux stochastiques. Les principaux régulateurs de l’excitabilité neuronale, les neurotransmetteurs (NT) et les neuromodulateurs (NM), sont fortement influencés par les rythmes circadiens et les états cérébraux. Suivre leurs fluctuations, permet de mieux comprendre et prédire l’apparition des crises. Pour cela, des « genetically-encoded neurotransmitter indicators », GENIs et la photométrie multisites combinés à des enregistrements électrographiques (EEG, ECoG) sont utilisés afin de surveiller les principaux NT/NMs et l’activité neuronale dans des modèles chroniques d’épilepsie (modèles ex-vivo et modèles murins). Les microcapteurs électrochimiques développés pour explorer le métabolisme cérébral vont également permettre l’étude de l’environnement neurochimique et de l’excitabilité neuronale.
Dynamique cérébrale dans l’épilepsie – des crises transitoires aux déficits cognitifs
L’épilepsie se caractérise non seulement par ses manifestations cliniques manifestes, telles que les crises, mais aussi par une activité subclinique, notamment des décharges épileptiques interictales (entre les crises).
Des méthodes de modélisation computationnelle, au travers desquelles des modèles sont alimentés et contraints à partir de données neurophysiologiques et cliniques, sont utilisées afin d’étudier les circuits neuronaux sous-jacents aux états cérébraux sains et pathologiques et de comprendre comment l’activité épileptique perturbe la dynamique cérébrale à plusieurs échelles de temps, des crises transitoires aux déficits cognitifs à long terme.
Les techniques avancées de traitement du signal aux enregistrements cliniques sont utilisées afin d’identifier des biomarqueurs reliant les anomalies électrophysiologiques aux troubles cognitifs.